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清源伟业调研报告:人源性生物再生材料领先平台,角膜、鼓膜修复市场爆发力强

新三板智库2019-01-15 12:50:15


【核心要点】


1、生物再生材料为生物医用材料的前沿领域,未来发展前景光明:我国生物医用材料在临床应用中主要用作医疗器械,2011年市场规模仅为765亿元, 2016年达到1730亿元,CAGR超过17%;生物再生材料拥有更好的生物相容性,能够更好地与原有受损组织融合并刺激其再生,且免疫性极低,临床应用广阔,已成为当代生物医学材料的发展方向;


2、行业盈利属性极强,毛利达90%以上,净利率超30%:生物再生材料行业盈利属性极强,以上市公司冠昊生物和正海生物为参考,产品毛利率平均可达90%,净利率可达30%;


3、原料资质稀缺:清源伟业是国内仅有的两家以人体皮肤及相关组织研发制备生物医用材料的公司之一,并可确保原料来源充足稳定、成本可控。此外,公司产品均为很高附加值的精细组织修复材料,而另一家公司产品仅为较低附加值的皮肤敷料;人源性材料资质受国家严格管制,未来很难再批;


4、团队专业性强,产业化平台完备:公司核心管理团队拥有强大的组织工程技术背景,以及相关医疗器械产品的研发、生产、质量、营销经验。除此之外,全部核心技术(复合去抗原技术、病毒灭活技术、胶原框架保护技术、活性因子固定及复原技术等)处于领先地位,均为自主研发,拥有发明专利。公司打造了硬件规格、软件标准双高的研发、生产平台,产业化平台完备;


5、产品梯队完善,角膜修复及耳鼓膜修复等产品市场潜力巨大:公司现有产品疝修补片和口腔补片为公司带来稳定收入;角膜修复产品未来潜在市场空间达百亿,现有角膜修复材料市场推广完全不达预期,公司产品免疫源性较弱,生物相容性好,发展前景光明,预计明年完成临床试验;耳鼓膜修复市场一片蓝海,尚无同类修复材料,市场空间5-10亿元,预计明年下半年拿到注册证;


6、公司计划融资6000-8000万,用于天津武清厂房建设(洁净程度百级),医疗器械生产许可证申报,角膜临床试验补充,以及销售渠道布局和新项目技术转化。


文/郝方然

TEL:13261752621


【公司概况】


一、公司简介:北京清源伟业生物组织工程科技有限公司成立于2001年,注册资本3932万元,主营人源性生物医用材料的研发、生产、销售,目前控股百奥瑞派(天津)生物科技有限公司作为研发平台、清源伟业(天津)生物技术有限公司作为生产平台。公司04年被北京市科学技术委员会认定为高新技术企业;13年获《中国最具投资价值50强》;15年获《中国最具投资价值企业风云榜50强》;15年《生物角膜修复材料制备方法》获科技部国际先进科技成果认定;17年获北京市中小企业创业投资引导基金最佳投资案例;17年“人工鼓膜”项目获科技部创新创业大赛总决赛优秀奖。2017年获得国家高新技术企业认证。


二、公司团队:公司核心管理团队拥有强大的组织工程技术背景,以及相关医疗器械产品的研发、生产、质量、营销经验。



公司技术研发团队自2001年以来,一直在不断的更新和扩充。在成立后最初8-10年,研发团队围绕胡博士展开,主要进行初级组织工程技术转化,研发产品主要包括疝修补片等; 2009-2016年,公司技术进行更高层次升级,在总经理李燕青带领下,重点针对角膜修复和鼓膜修复产品进行研发,并着手开展临床试验等;目前公司技术平台领军人物为刘志刚博士,总体研发团队保持在10人左右。


未来公司主要研发基地定位于天津武清研发中心,去年研发投入1000万左右。目前公司全职四十多人,其中销售人员6-7个,研发技术人员10人左右。


三、股权结构:



公司实际控制人为李燕青为代表的核心团队,以北京思远见合投资咨询中心(有限合伙)的形式持股,目前持股比例34%(实际41%左右,7%没有办工商协议)。核心团队主要成员包括高层管理人及分公司经理,一共14个人


四、公司主要发明专利:





公司产品


一、产品梯队布局完善


公司所有产品的原材料均来自于同种异体皮肤;且公司已与红十字会下组织库签订长期合作协议。


(1)上市产品包括疝补片和口腔补片,是公司目前的收入来源,2014年获批产品注册证,2016年收入584万,增长62%;


(2)耳鼓膜修复材料产品,临床试验组长单位为海军总医院耳鼻喉中心,目前已完成完成临床实验,成功率100%,且已经获得受理通知书,预计8个月内获得III类医疗器械注册证;


(3)角膜及眼表损伤修复材料,预计2018年完成临床试验,已出组受试者观察期疗效超预期;


(4)其他产品包括乳房补片等,目前尚未进展至临床;


二、产能完全满足市场需求:一个人捐赠皮肤约为9000-10000平方厘米,公司再生材料产品面积较小,以角膜修复材料为例,仅需1-1.5平方厘米,产能完全可以满足市场需求;


三、未来重点布局眼科渠道:针对现有产品,公司在北京与总代理商合作稳定,在外地共有10-20家代理商;公司销售经理为眼科医生出身,未来会重点布局眼科渠道。在学术推广方面,公司总经理李燕青之前为疝学会秘书长,目前每年疝学术大会公司均会做产品推广;在眼角膜修复材料领域,公司计划与北医三院一起发表学术文章,通过学术成果做学术推广。


市场概况及竞争格局


一、角膜修复材料市场爆发力最强,产品市场空间至少达到几十亿元


1、角膜病概况及治疗方式


角膜是眼睛前段一层透明薄膜,角膜完全透明,由内向外分别为内皮细胞层,后弹力层,基质层,前弹力层,上皮细胞层。上皮细胞层抵抗细菌和毒素入侵,损伤后可再生;前弹力层为上皮细胞附着的基础,损伤后不可再生;基质层占角膜厚度的90%,是角膜的主要部分,在剥离手术中可以很容易分离;后弹力层是一层极有抵抗力的透明薄膜,损伤后可再生;内皮细胞层是单层六角形扁平细胞,损伤后不可再生,功能是使基质层处在脱水状态而保持透明。


角膜病变由炎症(主要包括感染性角膜病、角膜炎等),外伤及化学灼伤,或组织病变引起,最终改变角膜组织的透明度导致失明。总体而言,角膜病变主要分为四个发展阶段:


(1)第一阶段为角膜病的早期,轻微感染,若能及时准确的用药治疗,可以治愈;


(2)第二阶段为角膜溃疡期,主要通过用药维持,尚无修复材料应用;


(3)第三阶段角膜感染及时控制未击穿角膜,但造成角膜结构不可逆的破坏,视力下降或丧失,可以通过板层角膜移植重见光明;


(4)第四阶段感染击穿角膜,影响整个眼球,需要进行同种异体角膜全层移植手术。第三和第四阶段患者属于严重角膜疾病,也称角膜盲患者。


2、角膜修复材料市场至少达到几十亿元


目前存量角膜病致盲患者400万左右,每年新增病人10万,可通过角膜移植脱残脱盲(未击穿角膜)患者(角膜病第三阶段)比例在存量患者中约为50%,新增患者约为70%,市场需求超过200万,角膜捐献每年5000例,市场缺口很大,角膜修复材料市场空间超过300亿元(新增10亿+存量缺口300亿),这部分为刚需市场;对于角膜溃疡患者(每年患者人数超百万)来说,从溃疡到角膜盲风险较大,对于药物治疗不明显患者,板层角膜移植是一个非常不错的选择,市场空间至少几十亿元。因此角膜修复材料总体市场空间非常大,市场前景极为光明。



3、同种来源角膜修复材料属性优质,市场潜力最大


角膜修复材料主要包括非生物类和生物类材料两种,其中非生物类材料主要来源于医用高分子材料,更为贴近人工角膜的意义;生物材料包括异种来源(动物)和同种来源(亡者皮肤)等。


(1)同种异体角膜修复材料:主要是来源于亡者皮肤,人的皮肤有很多层,其中部分真皮组织层胶原结构与人角膜比较类似,适合于作为人角膜的修复材料,但其应用前提是必须要对皮肤各胶原组织层结构有非常深入的理解。同种异体角膜修复材料主要应用特点是免疫源性较弱,生物相容性好,诱导再生能力强,相比于猪角膜材料更具优势,最适合于临床推广。同种异体角膜修复材料制备过程需要脱细胞,但此工艺不是技术核心关键,关键是保留胶原蛋白框架结构;


(2)脱细胞猪角膜(异种异体材料):猪的角膜参数和人比较接近,其携带的病毒不太容易传染给人类。相比人的角膜,猪角膜来源丰富,最重要的是它具有和人角膜基质相似的组织结构。脱细胞猪角膜制备过程中,去细胞化、保留角膜胶原蛋白框架结构和组织固定是技术关键,尽可能脱去细胞,但又要最大程度保护眼角膜的胶原蛋白的纤维结构;


生物角膜产品原始状态都是无色透明的,缝合到患者眼球以后,会经历一个蛋白质吸水后的水肿过程,所以会变成乳白色,之后受体患者角膜的最内层角膜内皮细胞层能够将生物角膜中的水分吸走,吸走之后,生物角膜会逐渐恢复原来的无色透明状态。而能否脱盲,关键就在于这一个环节,如果生物角膜材料本身的组织力学强度不够,将难以恢复无色透明的状态,也就无法实现脱盲;


(3)医用高分子材料:此类人工角膜为用透明的医用高分子材料制成的特殊光学装置,通过手术将它植入角膜组织中,以取代部分角膜瘢痕组织,而重新恢复视力的一种手术方法。由于角膜组织对人工合成材料的排异反应等问题尚未最后解决,远期效果不佳,常造成移植处的房水渗漏及移植片的脱落,故目前尚不可能广泛应用;


4、清源伟业产品临床效果较好,预计明年完成试验


清源伟业角膜修复产品目前已经完成100例临床试验(患者主要包括角膜溃疡及感染未击穿角膜盲患者),为了完善适应症群体,目前准备再募集40-60例患者进行临床试验,预计2018年全部完成。


公司产品脱盲率预计可达到90%左右(冠昊83%),产品报批适应症与冠昊一样。临床医院包括北京大学眼科中心、301医院等4家知名医院。预计2018年结束临床试验,年底之前报批,注册时间8-14月,预计2019年底上市销售。产品保存时间一年左右,湿态保存,保存温度为2-8度,毛利可达80-90%。


公司产品的主要优势在于:


(1)“底板”好,由于原材料为同种异体材料,在胶原蛋白相似性、免疫原性等方面优势突出;


(2)技术工艺控制力强,从本质上来说,脱细胞技术并不难,产品核心在于保留必要的胶原蛋白框架结构,也是最重要的技术壁垒所在,公司整体技术工艺控制力强。其次,再生支架材料评价指标包括炎症反应、细胞化、毛细血管化,公司优势比较明显。


5、现有上市产品临床应用不达预期


目前市场上获批两款产品,分别为动物源性脱细胞角膜基质(中国再生医学“艾欣瞳”)、动物源性脱细胞角膜植片(冠昊生物“优得清”),目前市场表现尚不尽如人意,主要原因:正常情况下,猪角膜值片缝合到患者眼球以后,会经历一个蛋白质吸水后的水肿过程,所以会变成乳白色;而后受体角膜的最内层,也就是内皮细胞层能够将生物角膜中的水分吸走,生物角膜会逐渐恢复原来的无色透明状态。但是在实际应用时会出现无法恢复透明或者是再浑浊问题,再浑浊往往和免疫反应相关,主要是植入胶原蛋白与宿主蛋白冲突,进而导致蛋白层面瘢痕。从本质上来说,还是动物源性材料胶原蛋白结构和人角膜不完全一样所致。


艾欣瞳:主要由中国再生医学国际有限公司与第四军医大学组织工程研发中心联合开发,并于2015年4月底获得国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证书。产品主要由异种角膜经过特殊工艺处理,去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原,保留了天然角膜基质胶原蛋白结构,生物相容性好,生物安全性高,能与周围组织快速整合,并随着自身细胞的迁入改建,移植角膜逐渐透明,患者视力逐渐恢复。临床试验机构包括:北京同仁医院牵头,四川大学华西医院、武汉协和医院、河南眼科中心等国内多家知名眼科医院。临床标准方面,艾欣瞳以愈合率作为临床标准,治愈率94%。适应症:适用于药物治疗无效的尚未穿孔角膜溃疡治疗,以及角膜穿孔的临时性覆盖。


优得清:产品开发基于冠昊生物的生物医学材料技术平台,2016年4月获批产品注册证。临床标准方面,优得清以脱盲率(视力大于0.05)作为临床标准,脱盲率83%,治愈率100%。适应症:适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染性角膜炎患者。


除了产品限制因素外,角膜修复市场还受到拥有眼科手术能力医院数量较少等因素:能做板层角膜修复手术医院和医生,集中在北上广一线城市,手术费用5-10万,医院数量在40-50家以内,相对较少,在一定程度上限制产品应用。从医生接受度角度来说,总体认可角膜修复材料的应用,但是目前的产品各方面有限制,所以市场缺口很大。


二、耳鼓膜穿孔修复市场潜力约为10亿,公司产品实现结构+功能双重修复,市场上尚无同类产品


耳鼓膜修复材料,临床应用于患者鼓膜穿孔修复,鼓膜穿孔的主要原因包括中耳炎、直接外伤、间接外伤,每年新增病患30万例,鼓膜穿孔的治疗方法包括烧灼贴片法;刺激疗法;如果鼓膜穿孔过大,可采用手术方法修补穿孔,现多选用自身软骨膜、颞肌筋膜等作修复材料。但是自身软骨膜、颞肌筋膜等修复材料只能作为结构修复,无恢复听力作用;而清源伟业耳鼓膜修复材料可实现结构+功能修复,可恢复部分听力。


公司产品临床试验已完成,共分两组(100例),临床试验组长单位为海军总医院耳鼻喉中心,临床成功率100%,且已经获得受理通知书,预计8个月内获得III类医疗器械注册证。


从市场容量测算来看,假设清源伟业刚需用户占比约为30%,预计约为9万人,公司产品价格约为5000元/平方厘米,尚无其他竞品,市场空间约为5-10亿元。

    

三、疝修补片市场容量达20亿,生物材料具备一定发展潜力


疝修补所对应的患者主要为疝气,疝是一种不分年龄和种族的多发性疾病(主要包括:腹股沟疝、脐疝、切口疝、股疝、其它类型疝),由于腹壁可因先天或后天的多种原因形成某种程度的缺损,当腹压增高时,腹腔内的器官或组织会通过腹壁缺损向外膨出,进入多种类型的非正常部位,造成多种疝。疝给病人带来很大的痛苦,严重影响生活质量且有多种并发症,严重时可危及生命。


中国疝病患者人数虽没有确定值,但据资料查询显示每年达300万人左右。腹股沟疝的发病率最高,占整个疝发病数的90%以上。目前手术是根治疝病的唯一可靠方法,主要分为两种,传统手术(将缺损周围组织缝合修补疝环口)以及现代无张力修补手术(用一种补片材料覆盖缺损修补疝环口),相对于传统手术,其优势在于创伤小、术后疼痛轻、恢复快、手术操作的学习曲线较短、复发率低,尤其是能将复发率控制在1%以内,并逐步取代传统的手术方式。据官方统计,2016年疝修补术共200万例,且基本都为无张力修复手术,疝修补片为此手术的刚需产品,目前国产疝修补片价格500-1000元,进口品牌价格1000-3000元,也有5000元甚至更贵的产品,以平均1000元计算,市场容量约为20亿。


疝修补材料近年来逐步实现多元化发展,包括人工材料和生物材料等。人工高分子材料目前仍然占据较高的统治地位,尤其是聚丙烯(重型、轻型、超轻型)及聚丙烯+可吸收材料复合产品占比较高,约为93%左右,主要原因在于(1)材料应用成熟(2)价格较为便宜,国产最低几百元(3)疝修补术一般采用腹腔镜手术,聚丙烯或其复合材料便于手术操作,所以较为普及;生物材料(包括同种、异种来源材料)由于价格较为昂贵,只是作为疝补片升级产品,主要针对人工材料不适用的部分人群,包括处于生长期青少年、局部感染疝修补患者,目前市场占比7%左右,但未来仍有一定发展潜力。


清源伟业选用同种异体真皮材料经组织工程学处理,保留了材料弹性及张力强度,胶原蛋白框架可以被人体完全吸收;快速血管化建立完整的血运系统;无免疫排斥反应;诱导宿主细胞长入,通过功能细胞的黏附、停滞和定向分化、增殖完成损伤组织的再生修复和重建,并具有拮抗中等强度细菌感染的能力,产品具有一定优势,但价格相对较高,每平方厘米400元,医保纳入相对困难,因此短期内还难以大规模普及,目前主要针对全腹壁修复患者,客单价高。综合来看,清源伟业疝补片仍旧会保持稳定增长态势。

 

四、消费升级加速口腔补片市场需求


口腔补片,主要用于口腔组织缺损修复,从属性上来说偏消费升级,不属于绝对刚需产品,但未来随着人们对口腔疾病及护理重视,产品应用潜力较大。清源伟业口腔补片同类竞品包括正海生物产品等,竞品相对较多,公司产品应用优势领域在于口腔暴露性修复等,目前贡献收入几十万左右。


行业监管及政策


一、医疗器械分类及备案、注册管理


国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理。第一类是风险程度低,实行常规管理可以保证其安全、有效的医疗器械。第二类是具有中度风险,需要严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。第三类是具有较高风险,需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。


第一类医疗器械实行产品备案管理,第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理。第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册,应当提交下列资料:


(一)产品风险分析资料;

(二)产品技术要求;

(三)产品检验报告;

(四)临床评价资料;

(五)产品说明书及标签样稿;

(六)与产品研制、生产有关的质量管理体系文件;

(七)证明产品安全、有效所需的其他资料。


第一类医疗器械产品备案,由备案人向所在地设区的市级⼈人民政府食品药品监督管理部门提交备案资料。其中,产品检验报告可以是备案人的自检报告;临床评价资料不包括临床试验报告,可以是通过文献、同类产品临床使用获得的数据证明该医疗器械安全、有效的资料。


申请第二类医疗器械产品注册,注册申请人应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交注册申请资料。


申请第三类医疗器械产品注册,注册申请人应当向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料。

 

二、医疗器械生产管理


从事医疗器械生产活动,应当具备下列条件:


(一)有与生产的医疗器械相适应的生产场地、环境条件、生产设备以及专业技术人员;


(二)有对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备;


(三)有保证医疗器械质量的管理制度;


(四)有与生产的医疗器械相适应的售后服务能力;


(五)产品研制、生产工艺文件规定的要求。


从事第二类、第三类医疗器械生产的,生产企业应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门申请生产许可并提交证明资料以及所生产医疗器械的注册证。


医疗器械生产许可证有效期为5 年。有效期届满需要延续的,依照有关行政许可的法律规定办理延续手续。


三、医疗器械经营管理


从事医疗器械经营活动,应当有与经营规模和经营范围相适应的经营场所和贮存条件,以及与经营的医疗器械相适应的质量管理制度和质量管理机构或者人员。从事第二类医疗器械经营的,由经营企业向所在地设区的市级⼈人民政府食品药品监督管理部门备案并提交相关的证明资料。从事第三类医疗器械经营的,经营企业应当向所在地设区的市级⼈人民政府食品药品监督管理部门申请经营许可并提交相关的证明资料。


清源伟业的产品均属于第三类医疗器械,需按照相应产品注册管理方法、生产管理和经营管理条例进行监管。


四、政策利好生物医用材料快速发展


国务院2016年印发《“十三五”国家科技创新规划》(国发〔2016〕43号文,以下简称《规划》),明确提出了未来五年国家科技创新的指导思想、总体要求、战略任务和改革举措。


其中重点提到,要以组织替代、功能修复、智能调控为方向,加快3D生物打印、材料表面生物功能化及改性、新一代生物材料检验评价方法等关键技术突破,重点布局可组织诱导生物医用材料、组织工程产品、新一代植介入医疗器械、人工器官等重大战略性产品,提升医用级基础原材料的标准,构建新一代生物医用材料产品创新链,提升生物医用材料产业竞争力。


除此之外,近段时间国家一系列政策,包括医保控费、控制耗占比、高值耗材价格谈判等对于医用耗材的市场发展、盈利水平有一定影响。但是我们认为首先没有进入医保的产品本身受医保影响较小,市场潜力依然很大;其次刚需产品未来受耗占比影响较小;最后价格谈判如果全面落地,对最终的盈利能力的影响大概率不超过20%,因此对于功能+修复型的刚需耗材,未来市场发展的动力依然很强。


【竞争优势】


(1)原料资质稀缺:清源伟业是国内仅有的两家以人体皮肤及相关组织研发制备生物医用材料的公司之一,并可确保原料来源充足稳定、成本可控。此外,公司产品均为很高附加值的精细组织修复材料,而另一家公司产品仅为较低附加值的皮肤敷料;人源性材料资质受国家严格管制,未来很难再批。清源伟业稀缺的人源性材料资质,是国内上市公司、外资行业巨头等产业资本布局该领域的稀缺投资标的;


(2)团队专业性强,产业化平台完备:公司核心管理团队拥有强大的组织工程技术背景,以及相关医疗器械产品的研发、生产、质量、营销经验。除此之外,全部核心技术(复合去抗原技术、病毒灭活技术等)处于领先地位,均为自主研发,拥有发明专利。公司打造了硬件规格、软件标准双高的研发、生产平台,产业化平台完备;


(3)产品梯队完善,角膜修复及耳鼓膜修复等产品市场潜力巨大:公司现有产品疝修补片和口腔补片为公司带来稳定收入,并维持稳定增长态势;角膜修复产品未来潜在市场空间达百亿,现有产品推广完全不达预期,作为同种材料来源的公司角膜值片免疫源性较弱,生物相容性好,发展前景光明;耳鼓膜修复市场一片蓝海,同样具有可拓展空间。


融资


公司于今年十月份开始融资(融资金额6000-8000万),用于天津武清厂房建设(洁净程度百级),医疗器械生产许可证申报,角膜临床试验补充,以及销售渠道布局和新项目技术转化。


【重要声明】


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